L'acclamata esperienza per giocatore singolo di Assassin's Creed è tornata ed è migliore che mai quando Ezio torna in una potente lotta contro il potente Ordine dei Templari. Ora un leggendario Maestro Assassino, deve recarsi a Roma, centro del potere, dell'avidità e della corruzione per colpire il cuore del nemico. Sconfiggere i tiranni corrotti trincerati lì richiederà non solo forza, ma leadership, poiché Ezio comanda un'intera Confraternita che si radunerà al suo fianco. Solo lavorando insieme gli Assassini possono sconfiggere i loro nemici mortali.

E per la prima volta, Assassin's Creed Brotherhood offre un livello multiplayer mai visto prima. I giocatori possono aiutare i Templari utilizzando Abstergo per allenarsi nell'arte dell'Assassinio per eliminare gli Assassini una volta per tutte. I giocatori possono scegliere tra una vasta gamma di personaggi unici, ognuno con le proprie armi e tecniche di assassinio, e confrontare le proprie abilità con altri giocatori di tutto il mondo in diverse modalità di gioco.